Description
Informations générales L’empagliflozine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints d’un diabète de type 1 (voir » Acidocétose diabétique » à la rubrique 4.4). Acidose lactique L’acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors d’une dégradation aiguë de la fonction rénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’un état septique. Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique. En cas de déshydratation (diarrhée ou vomissements sévères, fièvre ou diminution de l’apport en liquides), la metformine doit être temporairement arrêtée et il est recommandé de contacter un professionnel de santé. Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine. D’autres facteurs de risque de survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive d’alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5). Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d’acidose lactique. L’acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d’un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (<� 7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques (>5 mmol/l) ainsi qu’une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate. Chez les patients présentant une maladie mitochondriale connue telle que le syndrome d’encéphalomyopathie mitochondriale, acidose lactique et pseudo-épisodes vasculaires cérébraux (MELAS) et le diabète avec surdité de transmission maternelle (MIDD), la metformine n’est pas recommandée en raison du risque d’exacerbation de l’acidose lactique et de complications neurologiques pouvant conduire à une aggravation de la maladie. En cas de signes et symptômes évocateurs du syndrome MELAS ou du MIDD après la prise de metformine, le traitement par la metformine doit être interrompu immédiatement et un bilan diagnostique doit être réalisé rapidement. Acidocétose diabétique De rares cas d’acidocétose diabétique (ACD), y compris des cas pouvant engager le pronostic vital et des cas d’issue fatale, ont été décrits chez des patients traités par des inhibiteurs du SGLT‑2, y compris l’empagliflozine. Dans un certain nombre de cas, la symptomatologie était atypique avec des glycémies seulement modérément augmentées, inférieures à 14 mmol/l (250 mg/dl). On ignore si une acidocétose diabétique est plus probable de survenir avec des doses plus élevées d’empagliflozine. Le risque d’acidocétose diabétique doit être envisagé en présence de symptômes non spécifiques tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif excessive, difficultés à respirer, confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. L’acidocétose doit être immédiatement recherchée chez les patients en cas de survenue de ces symptômes, indépendamment de la glycémie. Si une acidocétose diabétique est suspectée ou diagnostiquée chez un patient, le traitement par empagliflozine doit être immédiatement arrêté. Le traitement doit être interrompu chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions chirurgicales lourdes ou des pathologies médicales aiguës graves. La surveillance des corps cétoniques est recommandée chez ces patients. Le contrôle de la cétonémie (taux de cétone dans le sang) est préféré à la cétonurie (taux de cétone dans l’urine). Le traitement par empagliflozine ne peut être repris que quand les taux de corps cétoniques sont normaux et après une stabilisation de l’état du patient. Avant de débuter un traitement par empagliflozine, les antécédents du patient pouvant prédisposer à l’acidocétose doivent être pris en considération. Des cas d’acidocétose diabétique prolongée et de glycosurie prolongée ont été observés avec l’empagliflozine. Après l’arrêt de l’empagliflozine, l’acidocétose diabétique peut persister au-delà de la durée attendue au regard de la demi-vie plasmatique (voir rubrique 5.2). L’acidocétose diabétique prolongée peut être liée à des facteurs indépendants de l’empagliflozine, tels qu’une carence en insuline. Les patients susceptibles de présenter un risque accru d’acidocétose diabétique incluent les patients avec un faible capital de cellules bêta fonctionnelles (par exemple, des patients ayant un diabète de type 2, avec un faible taux de peptide C, ayant un diabète auto-immun de l’adulte [LADA] ou des antécédents de pancréatite), les patients avec des affections entraînant une diminution de la prise alimentaire ou une déshydratation sévère, les patients chez qui les doses d’insuline ont été réduites et ceux dont les besoins en insuline sont accrus en raison d’une maladie aiguë, d’une intervention chirurgicale ou d’une consommation excessive d’alcool. Chez ces patients, les inhibiteurs du SGLT‑2 doivent être utilisés avec prudence. La reprise d’un traitement par un inhibiteur du SGLT‑2 chez des patients pour lesquels un antécédent d’acidocétose diabétique est survenu en cours de traitement par inhibiteur du SGLT‑2, n’est pas recommandée à moins qu’un autre facteur déclenchant ait pu être clairement identifié et corrigé. Synjardy ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’un diabète de type 1. Les données issues d’un programme d’essais cliniques mené chez des patients atteints d’un diabète de type 1 ont montré que l’acidocétose diabétique survient plus souvent chez les patients traités par empagliflozine 10 mg et 25 mg en complément d’un traitement par insuline par rapport au placebo. Administration d’un produit de contraste iodé L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entrainera une accumulation de metformine et une augmentation du risque d’acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examen d’imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.2 et 4.5). Insuffisance rénale En raison de son mécanisme d’action, une diminution de la fonction rénale entraîne une baisse d’efficacité de l’empagliflozine sur la glycémie. L’association empagliflozine/metformine est contre-indiquée chez les patients avec un DFGe < 30 mL/min/1,73 m2 et doit être temporairement interrompue dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.3). Surveillance de la fonction rénale Une évaluation de la fonction rénale est recommandée comme suit : - avant l'instauration du traitement par empagliflozine/metformine et à intervalles réguliers pendant le traitement, c.-à-d. au moins une fois par an (voir rubrique 4.2), - avant l'instauration de tout traitement médicamenteux concomitant pouvant avoir un impact négatif sur la fonction rénale. Fonction cardiaque Les patients qui souffrent d’une insuffisance cardiaque sont plus à risque de présenter une hypoxie et une insuffisance rénale. Chez les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque chronique stable, Synjardy peut être utilisé moyennant un contrôle régulier des fonctions cardiaque et rénale. Pour les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque aiguë et instable, Synjardy est contre-indiqué en raison de la metformine (voir rubrique 4.3). Interventions chirurgicales La metformine doit être interrompue au moment de l’intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l’intervention ou la reprise de l’alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable. Risque d’hypovolémie Du fait du mécanisme d’action des inhibiteurs du SGLT2, la diurèse osmotique qui accompagne la glycosurie thérapeutique peut entraîner une légère diminution de la pression artérielle (voir rubrique 5.1). Par conséquent, une attention particulière devra être portée aux patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par l’empagliflozine peut représenter un risque, tels que les patients présentant une maladie cardiovasculaire avérée, les patients sous traitement antihypertenseur avec des antécédents d’hypotension ou les patients âgés de 75 ans et plus. Dans le cas d’affections pouvant entraîner une perte hydrique (par ex. les maladies gastro-intestinales), une surveillance attentive de la volémie (par ex. examen physique, mesures de la pression artérielle, analyses biologiques incluant l’hématocrite) et des électrolytes est recommandée chez les patients recevant Synjardy. L’interruption temporaire du traitement par Synjardy doit être envisagée jusqu’à ce que la perte hydrique soit corrigée. Patients âgés L’effet de l’empagliflozine sur l’élimination urinaire du glucose est associé à une diurèse osmotique, qui peut affecter l’état hydrique du patient. Les patients âgés de 75 ans et plus peuvent avoir un risque accru d’hypovolémie. Par conséquent, il faut particulièrement veiller au volume de leurs apports hydriques dans le cas d’une administration concomitante avec des médicaments qui peuvent entraîner une hypovolémie (par exemple, diurétiques, IEC). Infections urinaires Depuis la mise sur le marché, des cas d’infection des voies urinaires avec des complications incluant des pyélonéphrites et des urosepsis, ont été signalés chez les patients traités par empagliflozine (voir rubrique 4.8). Une interruption temporaire du traitement doit être envisagée chez les patients souffrant d’une infection des voies urinaires avec des complications. Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) Des cas de fasciite nécrosante du périnée (aussi appelée » gangrène de Fournier « ) ont été rapportés chez des patients de sexe masculin et féminin prenant des inhibiteurs du SGLT2, notamment de l’empagliflozine. Cet événement rare mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital des patients nécessite une intervention chirurgicale et un traitement antibiotique en urgence. Il convient de recommander aux patients de consulter un médecin s’ils développent des symptômes tels qu’une douleur, une sensibilité, un érythème ou une tuméfaction au niveau de la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises. Il convient de garder à l’esprit que la fasciite nécrosante peut être précédée d’une infection urogénitale ou d’un abcès périnéal. En cas de suspicion de gangrène de Fournier, le traitement par Synjardy doit être interrompu et un traitement rapide (comprenant des antibiotiques et un débridement chirurgical) doit être instauré. Amputations des membres inférieurs Une augmentation du nombre de cas d’amputation des membres inférieurs (principalement d’un orteil) a été observée au cours d’études cliniques à long terme menées avec un autre inhibiteur du SGLT2. On ignore s’il s’agit d’un effet de classe. Comme pour tous les patients diabétiques, il est important de sensibiliser les patients sur l’importance des soins préventifs de routine pour les pieds. Atteinte hépatique Des cas d’atteinte hépatique ont été rapportés avec l’empagliflozine au cours des essais cliniques. Il n’a pas été établi de lien de causalité entre l’empagliflozine et l’atteinte hépatique. Augmentation de l’hématocrite Une augmentation de l’hématocrite a été observée au cours du traitement avec l’empagliflozine (voir rubrique 4.8). En cas d’élévation marquée de l’hématocrite, l’état du patient doit être surveillé et la présence d’une hémopathie sous-jacente doit être recherchée. Maladie rénale chronique Il existe des données concernant l’utilisation de l’empagliflozine pour le traitement du diabète chez des patients présentant une maladie rénale chronique (DFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m2) associée ou non à une albuminurie. Les patients présentant une albuminurie pourraient tirer un plus grand bénéfice du traitement par empagliflozine. Bilan urinaire En raison de son mécanisme d’action, les patients sous Synjardy auront un test de dépistage du glucose urinaire positif. Interférence avec le dosage du 1,5‑anhydroglucitol (1,5‑AG) Il n’est pas recommandé d’utiliser le dosage du 1,5‑AG pour la surveillance du contrôle glycémique, car il ne constitue pas une mesure fiable pour l’évaluation du contrôle glycémique chez les patients qui prennent des inhibiteurs du SGLT‑2. Il est recommandé d’utiliser d’autres méthodes pour surveiller le contrôle glycémique. Vitamine B12 La metformine peut réduire les taux de vitamine B12. Le risque d’un faible taux de vitamine B12 augmente avec la dose de metformine, la durée du traitement et/ou la présence de facteurs de risque pouvant causer une carence en vitamine B12. En cas de suspicion de carence en vitamine B12 (telle qu’une anémie ou une neuropathie), les taux sériques de vitamine B12 doivent être contrôlés. Une surveillance régulière du taux de vitamine B12 peut s’avérer nécessaire chez les patients présentant des facteurs de risque de carence en vitamine B12. Le traitement par la metformine doit être poursuivi tant qu’il est toléré et qu’il n’est pas contre-indiqué, et un traitement correctif approprié doit être prescrit pour traiter la carence en vitamine B12 conformément aux recommandations cliniques en vigueur. Population pédiatrique Dans l’essai DINAMO (voir rubrique 5.1), le profil de sécurité global chez les enfants et les adolescents était comparable au profil de sécurité connu observé chez les patients adultes, et aucune différence pertinente n’a été mise en évidence entre le placebo et l’empagliflozine concernant les évaluations de la croissance ou de maturation sexuelle au terme de 26 semaines de traitement. Aucun effet de la metformine sur la croissance et la puberté n’a été identifié au cours des études cliniques contrôlées d’une durée d’un an, mais aucune donnée à long terme n’est disponible sur ces points particuliers. Par conséquent, un suivi attentif de l’effet de la metformine sur ces paramètres est recommandé chez les enfants traités par metformine, en particulier avant la puberté. <12 ans> Seuls 15 patients âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans les études cliniques contrôlées sur la metformine menées auprès d’enfants et d’adolescents. L’essai DINAMO a inclus 157 patients, dont 91 % recevaient un traitement de fond par metformine ; 25 d’entre eux étaient âgés de 10 à 12 ans. Bien que l’efficacité et la sécurité de la metformine chez ces enfants se soient révélées comparables à celles observées chez les enfants plus âgés et les adolescents, une prudence particulière est recommandée en cas de prescription à des enfants âgés de 10 à 12 ans.
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