Description
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Atteinte musculaire/Rhabdomyolyse La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, provoque parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L’atteinte musculaire prend quelquefois la forme d’une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie et de très rares décès sont survenus. Le risqué d’atteinte musculaire est accru par une augmentation de l’activité inhibitrice plasmatique de l’HMG-CoA réductase. Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le risque d’atteinte musculaire/rhabdomyolyse dépend de la dose. Dans une base de données d’essais cliniques 41 050 patients ont été traités par simvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont participé à des études avec un suivi moyen d’au moins 4 ans. L’incidence des atteintes musculaires a été d’environ 0,02% avec 20 mg/jour, de 0,08 % avec 40 mg/jour et de 0,53 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner des interactions n’ont pas été autorisés. Dans une étude clinique, chez des patients avec antécédent d’infarctus du myocarde, qui étaient traités par simvastatine 80 mg/jour (suivi moyen de 6,7 ans), l’incidence d’atteinte musculaire était d’environ 1 % contre 0,02 % pour les patients à 20 mg/jour. Environ la moitié de ces cas d’atteinte musculaire sont intervenus pendant la première année de traitement. Pour chacune des années suivantes, l’incidence de d’atteinte musculaire a été environ de 0,1 % (Voir rubriques 4.8 et 5.1). Dosage de la créatine phosphokinase La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de tout autre cause possible d’élévation de CPK car cela en rendrait l’interprétation difficile. Si le taux de CPK à l’état basal est significativement élevé par rapport à la normale 5 x LSN), il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats. Avant le traitement Tous les patients débutant un traitement par la simvastatine ou ceux dont l’augmentation de la posologie est en cours, doivent être informés du risque d’atteinte musculaire et qu’ils doivent signaller rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire. Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d’une rhabdomyolyse. Afin d’établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d’initier un traitement dans les situations suivantes : patients âgés (≥ 65 ans) population féminine insuffisance rénale hypothyroïdie non contrôlée antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate abus d’alcool. Dans de telles situations, le risque lié au traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une statine, le traitement avec un médicament de la même classe ne sera initié qu’avec prudence. Si la valeur basale de CPK est significativement élevée 5 x LSN), le traitement ne doit pas être initié. Pendant le traitement La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par une statine, impose de mesurer la CPK. Si, en l’absence d’effort intensif, la valeur est significativement élevée 5 x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5x LSN, l'arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté. Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction de la même statine, ou d'une autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite. Un taux plus élevé de cas d'atteinte musculaire a été observé chez les patients à une posologie de 80 mg (Voir rubrique 5.1). Des analyses périodiques des CPK sont recommandées afin de pouvoir identifier des cas d'atteinte musculaire inapparente. Cependant, il n'y a pas d'assurance que ce type de surveillance puisse éviter une atteinte musculaire. De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire ont été signalés pendant ou après un traitement par statines. Sur le plan clinique, la myopathie nécrosante à médiation immunitaire se caractérise par une faiblesse musculaire proximale persistante et une augmentation de la concentration sérique en créatinine kinase, qui persistent malgré l'arrêt des statines. Le traitement par simvastatine doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de la survenue d'un épisode médical ou chirurgical majeur. Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses ( voir rubrique 4.5). Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d'utilisation concomitante de simvastatine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 [tels que l'itraconazole, le kétoconazole, le fluconazole, le posaconozole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (p.e.le nelfinavir), la néfazodone], ainsi que le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubrique 4.2). Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l'utilisation concomitante d'autres fibrates, d'amiodarone ou de vérapamil avec des doses élevées de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.5). Une légère augmentation du risque est également observée lors de l'association du diltiazem avec 80 mg/jour de simvastatine. Le risque d'atteinte musculaire, y compris la rhabdomyolyse peut être accru lors de l'utilisation concomitante de l'acide fusidique et d'une statine (voir rubrique 4.5) Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation concomitante de simvastatine et d'itraconazole, de kétoconazole, de fluconazole, de posaconazole, d'inhibiteurs de protéase du VIH (p.e. le nelfinavir), d'érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine et de néfazodone est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si le traitement par l'itraconazole, le kétoconazole, le fluconazole, le posaconazole, l'érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine s'avère indispensable, la prise de simvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement. L'association de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : ciclosporine, vérapamil et diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prise simultanée de jus de pamplemousse et de simvastatine doit être évitée. La posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jour chez les patients recevant un traitement concomitant par la ciclosporine, le danazol ou le gemfibrozil. L'utilisation concomitante de simvastatine et de gemfibrozil doit être évitée à moins que les benefices attendus ne l'emportent sur les risques majorés de cette association. Les bénéfices de l'utilisation concomitante de simvastatine à 10 mg/jour avec d'autres fibrates (excepté le fénofibrate), la niacin, la ciclosporine ou le danazol doivent être soigneusement pesés par rapport aux risques potentiels de ces associations (voir rubriques 4.2 et 4.5). En cas de prescription de fénofibrate ou de niacine (≥1g/jour) et de simvastatine, des précautions doivent être prises, car chacun de ces médicaments séparément, peut entraîner des atteintes musculaires. L'utilisation concomitante de simvastatine à des posologies > 20 mg/jour avec de l’amiodarone ou du vérapamil doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l’emporte sur le risque majoré d’atteinte musculaire (voir rubriques 4.2 et 4.5). L’utilisation concomitante de simvastatine à des posologies > 40 mg/jour avec du diltiazem ou de l’amlodipine doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l’emporte sur le risque majoré d’atteinte musculaire (voir rubriques 4.2 et 4.5). En cas d’administration concomitante d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase et de la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d’atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés. Chacun de ces médicaments séparément, peut entraîner des atteintes musculaires. Pour les patients traités par l’association de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) ou par des produits contenant de la niacine, leur médecin doit soigneusement peser le bénéfice par rapport au risque potentiel de l’association. Surveiller attentivement les patients en cas de signe ou symptôme de douleur musculaire, sensibilité ou faiblesse, particulièrement pendant les premiers mois de traitement, et lorsque la posologie de l’un ou l’autre des médicaments est augmentée. Lors d’une analyse intermédiaire des données d’une étude clinique de prévention en cours, un comité indépendant de surveillance de la sécurité d’emploi a identifié une incidence d’atteintes musculaires plus élevée que celle attendue, chez des patients chinois traités par l’association acide nicotinique/laropiprant (2 000 mg/40 mg) et 40 mg de simvastatine. L’association de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) ou des produits contenant de la niacine doit être utilisée avec précaution lorsqu’elle est administrée de façon concomitante avec de la simvastatine (en particulier à des doses de simvastatine de 40 mg et plus) chez des patients chinois. Le risque d’atteinte musculaire avec les statines dépendant de la dose, l’utilisation de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) ou des produits contenant de la niacine avec 80 mg de simvastatine n’est pas recommandée chez les patients chinois. Il n’est pas établi qu’il existe un risque accru d’atteinte musculaire chez d’autres patients asiatiques traités par la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) ou des produits contenant de la niacine avec de la simvastatine. Cholemed ne doit pas être administrée en concomitance avec des formulations systemiques de l’acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arret du traitement par acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont l’issue a parfois été fatale) chez les patients recevant un tel traitement concomitant ont été rapportés (voir rubrique 4.5). Chez les patients chez lesquels l’utilisation de l’acide fusidique par voie systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine devra être interrompu tout au long du traitement par acide fusidique. Il conviendra de conseiller aux patients de consulter un médecin immédiatement si jamais ils développaient des symptômes comme une faiblesse, une sensibilité ou des douleurs musculaires. Le traitement par statine pourra être repris sept jours après la dernière dose d’acide fusidique. Dans de rares cas, lorsque la prise prolongée d’acide fusidique par voie systémique est nécessaire (par ex., pour le traitement d’infections graves), la nécessité de co-administrer Cholemed et l’acide fusidique ne devra uniquement être envisagée au cas par cas et le patient devra rester sous surveillance médicale étroite. Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie préexistante ou une myasthénie oculaire (voir rubrique 4.8). Cholemed doit être arrêté en cas d’aggravation des symptômes. Des récurrences ont été rapportées lorsque la même statine ou une statine différente a été (ré)administrée. Effets hépatiques Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez quelques patients adultes recevant de la simvastatine. Lorsque la simvastatine a été interrompue ou arrêtée chez ces patients, les valeurs des transaminases sont généralement revenues lentement aux valeurs avant traitement. Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement, puis ensuite si indiqué cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 80 mg/jour, des tests supplémentaires doivent être pratiqués avant l’ajustement posologique, 3 mois après l’ajustement à 80 mg/jour, puis périodiquement ensuite (par exemple, 2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les transaminases augmentent ; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, elle conduira à l’arrêt du traitement. La simvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients consommant d’importantes quantités d’alcool. Comme pour d’autres médicaments hypolipémiants, des élévations modérées (< 3 x LSN) des transaminases sériques ont été signalées lors d'un traitement par la simvastatine. Ces élévations, survenues peu de temps après l'instauration du traitement, ont été souvent transitoires et n'ont pas été accompagnées de symptomatologie clinique. L'interruption du traitement n'a pas été nécessaire. Maladies interstitielles pulmonaires Des cas exceptionnels de maladie interstitielle pulmonaire ont été rapportés avec certaines statines, particulièrement lors d'un traitement au long cours (voir rubrique 4.8). Les signes d'appel peuvent inclure dyspnée, toux non-productive, altération de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si l'on suspecte une maladie interstitielle pulmonaire chez un patient, le traitement par statine doit être interrrompu. Réduction de la fonction des protéines de transport Une réduction de la fonction des protéines de transport hépatiques (OATP) peut accroître l'exposition systémique à la simvastatine et augmenter ainsi le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. Cette fonction réduite peut résulter de l'inhibition causée par des médicaments en interaction (p. ex. la ciclosporine) ou peut s'observer chez des patients porteurs du génotype c.521T>C du gène SLCO1B1. Les patients porteurs de l’allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant pour une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique plus élevée à la simvastatine et un risque accru de myopathie. Le risque de myopathie lié à la prise de simvastatine à dose élevée (80 mg) est de l’ordre de 1 % en général, en l’absence de tests génétiques. Sur la base des résultats de l’étude SEARCH, les porteurs homozygotes de l’allèle C (également appelés CC) traités par 80 mg courent un risque de 15% de développer une myopathie dans un délai d’un an, alors que ce risque s’élève à 1,5% chez les porteurs hétérozygotes de l’allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3% chez les patients ayant le génotype le plus courant (TT) (voir rubrique 5.2). Lorsque cette technique est disponible, le génotypage destiné à détecter la présence de l’allèle C doit être envisagé comme un élément de l’évaluation bénéfice/risque avant de prescrire la simvastatine à 80 mg à des patients individuels, et l’administration de doses élevées sera évitée chez ceux qui s’avèrent porteurs du génotype CC. L’absence de ce gène au génotypage n’exclut cependant pas la survenue d’une myopathie.
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